vervolg Henry Markram  Er zijn weinig mensen die zo veel weten over het brein als Henry Markram (59). De rijzige hersenwetenschapper is hoogleraar aan de Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne in Zwitserland en bestudeert al zijn hele leven de werking van het mysterieuze orgaan, van de cellichamen tot tot in de uiterste puntjes van zenuwcellen. Hoe die met elkaar communiceren, hoe ze leren. Maar als zijn zoon Kai er niet was geweest, was hij vastgelopen als onderzoeker. Ik wil snappen hoe alles met elkaar verband kan houden Reclame klaar in 28   Als geneeskundestudent in Kaapstad, in zijn geboorteland Zuid-Afrika, heeft hij al een sterke drang om vragen volledig te beantwoorden. „Ik hou niet van halve antwoorden. Ik wil niet één molecuul of gen onderzoeken, ik wil snappen hoe alles met elkaar verband kan houden”, zegt hij tijdens een videogesprek vanuit zijn werkkamer in Lausanne. Hij praat zacht en melodieus. „Toen mijn zoon Kai werd geboren, in 1994, werd dat alleen maar urgenter.” MILJARD EURO   Henry Markram (Zuid-Afrika, 1962) is hoogleraar moleculaire neurowetenschap in Lausanne, Zwitserland. Hij studeerde geneeskunde en hersenwetenschappen in Kaapstad en promoveerde in Israël. Sinds 2005 is hij directeur van het Blue Brain Project. In 2013 kreeg hij een miljard euro van de EU voor een computersimulatie van het totale menselijke brein. Na kritiek is het project veranderd. Markram richtte met zijn tweede vrouw Kamila Markram in 2007 de wetenschappelijke uitgeverij Frontiers op, die vrij toegankelijke wetenschappelijke artikelen aanbiedt. Markram heeft vijf kinderen. Zijn biografie, De jongen die te veel voelde, is geschreven door de Duitse wetenschapsjournalist Lorenz Wagner. De Nederlandse vertaling verscheen dit voorjaar. We spreken elkaar naar aanleiding van Markrams onlangs in Nederland verschenen biografie. De jongen die te veel voelde beschrijft zijn decennialange zoektocht naar een dieper begrip van autisme, en de verrassende nieuwe kijk die hij erop krijgt. In het brein van iemand met autisme is geen sprake van een gebrek, van tekortschietende hersencellen, maar juist van hyperactieve. Zo iemand beleeft de wereld niet beperkt, maar juist heel intens. Kai is als kind al anders dan andere kinderen. Hij is beweeglijk en gevoelig, gek op routines, techniek en puzzels, hij neemt dingen letterlijk, en als hij ouder wordt krijgt hij woedeaanvallen. Maar hij gedraagt zich anders dan wat je bij autisme zou verwachten: hij heeft weinig moeite met contact met andere mensen. Er volgt een jarenlange zoektocht: naar de juiste diagnose, de juiste scholen, de juiste therapieën. Moeten ze hem bestraffen of juist niet? Medicijnen geven of niet? Ondanks al zijn hersenkennis voelt Markram zich even hulpeloos als iedere ouder van een kind met autisme. Hij stort zich op onderzoek naar de aandoening. En hij begint vraagtekens te zetten bij de manier waarop de hersenwetenschap werkt. „Er zijn 200.000 neurowetenschappers en ieder graaft in een klein hoekje van het brein. Ik wilde een complete oplossing. Ik ben ervan overtuigd dat we het brein niet zullen begrijpen tot we al die stukjes bij elkaar zetten.” Een groots plan krijgt gestalte in zijn hoofd. Hij wil een zo realistisch mogelijke digitale reconstructie maken van het complete muizenbrein – van alle cellen, alle verbindingen met elkaar. Om de werking ervan te kunnen simuleren. In het Israëlische Weizmann Institute, waar hij werkt, is er geen geld voor. Maar in Lausanne zien ze er iets in. Hij kan er een van de meest krachtige supercomputers ter wereld kopen, een IBM Blue Gene, en sinds 2005 leidt hij er het Blue Brain Project. „Het doel was om te pionieren in simulatie-hersenonderzoek”, zegt hij, „om alles wat we weten over het brein te verenigen.” In 2024 willen we de eerste versie van een compleet muizenbrein hebben Markram bouwt gestaag, en in 2015 heeft zijn groep een stukje hersenschors van een jonge rat gesimuleerd – vergelijkbaar met die van een muis. Dat bestaat uit een duizelingwekkende 31.000 neuronen, van tweehonderd verschillende soorten, met 40 miljoen verbindingspunten – bij elkaar nog geen halve kubieke millimeter. „Nu hebben we modellen van de hele hersenschors van een muis, tot 14 miljoen neuronen, maar ook van dieperliggende hersengebieden: de thalamus en de hippocampus. In 2024 willen we de eerste versie van een compleet muizenbrein hebben.” Critici zeggen dat een goed model bouwen niet mogelijk is omdat er nog lang niet genoeg metingen zijn gedaan. „Maar dat is precies waarom je het moet proberen”, vindt Markram. „Je moet uitvinden hoe je de gaten in kennis kunt vullen, hoe je een volledig brein kunt bouwen met een deel van de kennis. Anders moet je oneindig lang wachten. En dat is vanwege Kai voor mij niet acceptabel. We hebben haast”, lacht hij. „Je hoeft niet elke meting van elk zenuwuiteinde van elk neuron te hebben. Slechts 2 procent van wat het model in gaat zijn metingen, 98 procent zijn voorspellingen. Over de structuur, hoeveel neuronen er zijn, hoe die contact maken en hoe ze zich gedragen. We hebben laten zien dat als je het model correct bouwt, het zich gedraagt zoals het echte, levende brein.” Hoe vertakken hersencellen zich, hoe vormen ze verbindingen, hoeveel, en met welke andere cellen? In al die vragen bijt Markrams groep zich vast. Ze brengen 2.500 typen neuronen in beeld door ze met kleurstof te injecteren en te volgen door het brein. „We hebben een wiskundig model gemaakt dat begrijpt hoe dat vertakken gaat. Nu kunnen we in de computer al die verschillende typen neuronen laten groeien, zoveel als we willen.” Naarmate het model completer wordt, kun je meer experimenten doen op dit virtuele hersenweefsel. „Er is geen operatie nodig, je hoeft geen elektrodes te implanteren. Je hebt toegang tot alle neuronen, alle synapsen, alle receptoren. Je ziet zoveel meer dan wanneer je in een biologisch brein meet. Dat opent een wereld.” Het muizenbrein simuleren is een hele kluif. Maar het is een opstapje naar een veel ambitieuzer doel: een digitale simulatie van het complete menselijke brein, van alle honderd miljard zenuwcellen en hun verbindingen met elkaar. Daarin zou in een handomdraai te zien zijn wat er gebeurt als hersenen zich op een andere manier ontwikkelen, zoals bij autisme. Of wat er gebeurt als je een medicijn geeft, of een eiwit weghaalt. Markram is vasthoudend en overtuigend. In 2013 krijgt hij ruim een miljard euro van de Europese Unie voor dit stoutmoedige plan, het Human Brain Project. De supercomputer waarop zo’n model zou kunnen draaien bestaat nog niet, dus een flink onderdeel van het project is om die te ontwikkelen. Dat geld creëerde een lichte waanzin bij veel mensen „Dat geld creëerde een lichte waanzin bij veel mensen”, zegt Markram. Er volgt een storm aan kritiek van hersenonderzoekers, op de haalbaarheid van de exercitie, op het nut ervan, en op het leiderschap van Markram. Ruim achthonderd wetenschappers stellen het aan de kaak in een open brief in 2014. Het project wordt gereorganiseerd, de leiding vervangen. „Het is nooit van de grond gekomen, het geld is verdwenen om gereedschappen te bouwen voor onderzoek”, zegt Markram. „Ik was er klaar voor, maar de wereld niet. Ik denk dat dat een grote vooruitgang was geweest, zelfs al hadden we het doel niet gehaald.” Teleurgesteld is hij niet, zegt hij. „Het hersenonderzoek heeft ervan geprofiteerd. En het zal in 2024 worden voortgezet in een nieuw project, Ebrains. Nog steeds met als doel gereedschappen te bouwen, niet een mensenbrein. We moeten nog decennia wachten tot de wereld zich realiseert dat je dat moet hebben om het brein te kunnen begrijpen.” In de mensenbreinsimulatie zou hij dolgraag de nieuwe theorie over autisme uittesten die hij in 2010 formuleerde. Want al die jaren speurde Markram, samen met zijn tweede vrouw, de hersenonderzoeker Kamila Markram, ook verwoed naar het vermeende gebrek in het brein van mensen met autisme. De dertiende verjaardag van Kai ging voorbij, en nog steeds waren ze geen stap verder. Maar tijdens een reis in Zuid-Afrika doorzagen ze het ineens. Kamila raakte overvoerd door de overrompelende schoonheid van het landschap van de Kalahari, de intense kleuren, het felle licht. Zo moet Kai zich voelen, zei ze. En ineens begrepen ze: er is geen sprake van een gebrek, van remmende hersencellen. Het is juist overgevoeligheid, overreagerende neuronen. Mensen met autisme worden overspoeld door de intense beleving. Het werd de basis van hun intense world theory. „We denken dat bij autisme lokale circuits in het brein heel sterk zijn verbonden. Ze zijn hyperreactief. De cellen reageren en leren sneller.” En die hyperreactieve hersencircuits zorgen voor bovenmatige zintuiglijke waarneming, voor buitensporige aandacht, voor versterkt leren en voor bovenmatige emoties. Het maakt dat mensen met autisme hevig kunnen reageren op geluid of op fel licht. Dat ze hun aandacht sterk kunnen richten op één bepaald detail of onderwerp. Dat gebeurtenissen die bij mensen met een regulier brein geen indruk maken, een traumatische afdruk kunnen achterlaten in het autistische brein. En dat ze overspoeld kunnen worden door angst. Daarom zeggen wij: diagnosticeer autisme zo vroeg mogelijk De theorie van de Markrams past in het nieuwe, bredere beeld van autisme dat de laatste tien jaar is ontstaan. Autisme komt zo divers tot uiting dat wetenschappers er de vinger maar moeilijk achter krijgen. Het traditionele beeld van iemand die moeilijk contact maakt, die zich niet in andere mensen kan inleven, dat klopt niet altijd. Sommige mensen met autisme kunnen dat wel. En soms kunnen ze stemmingen en gevoelens wel aanvoelen, maar niet omzetten in passend gedrag. Sinds 2013 wordt autisme dan ook ‘autisme spectrum stoornis’ genoemd in de DSM-5, het handboek voor psychiatrische aandoeningen. Er zijn bredere criteria en gradaties. En sinds 2013 staat voor het eerst ook overgevoeligheid voor zintuiglijke prikkels in de omschrijving. Het spectrum bij autisme wordt veroorzaakt doordat er verschillende combinaties van hersengebieden zijn ‘aangedaan’, denkt Markram. „Net als bij ons. Als ik een groot wiskundige zou zijn, dan zou een aantal van mijn hersengebieden beter werken dan andere, als ik een groot tennisspeler ben dan zullen dat andere gebieden zijn.” Er zijn veel verschillende theorieën over de oorzaak van autisme, en tegenstrijdige studies en observaties. De Markrams proberen al die brokjes inzicht te vangen in hun theorie. „Neem de studie waarin twintig autistische kinderen foto’s van gezichten te zien krijgen terwijl ze in een fMRI-scanner liggen”, zegt Markram. „De onderzoekers constateren dat hun brein niet reageert op gezichten. Dat zien ze als steun voor het idee dat er een tekortkoming is in gezichten lezen, waardoor ze geen empathie kunnen ontwikkelen. Dat is in mijn ogen compleet verkeerd. In een ander onderzoek, waarin ze tekeningen van gezichten lieten zien, licht het gebied voor gezichtsherkenning op als een kerstboom. Dus kinderen met autisme kunnen wél gezichten zien en lezen. Maar ze verwerken die echte gezichten zo intens dat het pijn doet en dat ze die signalen buitensluiten. Wij interpreteren de experimenten op die manier.” „Zo hebben we alle studies bij autistische mensen bekeken. Wij concluderen dat je die allemaal makkelijk kunt verklaren, als je er op deze manier naar kijkt. Daarom noemen we het een overkoepelende theorie van autisme.” Hij kan niet wachten om de hyperreactieve hersencircuits in zijn muizenbreinsimulatie uit te testen. „Dat gaan we doen zodra het compleet is.” Ineens sta je boven op een berg ’s nachts en krijgt hij een meltdown De inzichten hebben gevolgen voor de manier waarop met autisme moet worden omgegaan, vindt Markram. Geen activerende medicatie geven, maar juist dempende, en prikkels vermijden. „Bij kinderen met autisme kunnen gewone gebeurtenissen al traumatisch zijn, omdat alles versterkt binnenkomt en de circuits het overdreven sterk vastleggen. Dat zorgt later voor angstig, autistisch gedrag. Maar we hebben ook laten zien dat als je muizen en ratten met autisme laat opgroeien in een voorspelbare omgeving, ze niet veel tekortkomingen laten zien als ze ouder zijn. Ze trekken zich minder sterk terug, en kunnen hun leervermogen juist gebruiken op een goede manier. Daarom zeggen wij: diagnosticeer autisme zo vroeg mogelijk, en creëer een zo voorspelbaar mogelijke omgeving voor die kinderen. Dan kun je veel van de problematische symptomen minimaliseren.” Die conclusie vinden critici, zoals de Britse autisme-onderzoekster Uta Frith, veel te voorbarig. Het is te vroeg om op basis van proefdieronderzoek ouders te beloven dat autisme zich minder hevig zal uiten als ze hun kind maar prikkelarm opvoeden. „Misschien is het voorbarig. Maar dit is wel waarom we meewerkten aan dit boek. Het is te laat voor Kai, maar het is niet te laat om onze kennis te delen met andere ouders en kinderen met autisme. En sinds we onze theorie gepubliceerd hebben, schreven duizenden ouders van autistische kinderen ons. Ze voelen zich begrepen, en begrijpen zelf beter waarom ze zich zo voelen.” Genezen kan niet, dat weet Markram ook. „Er zijn tweehonderd genen die ervoor kunnen zorgen dat iemand aanleg heeft voor autisme. Gebeurtenissen voor de geboorte kunnen de ontwikkeling verstoren en die genen aanzetten, waardoor die lokale intense microcircuits zouden kunnen ontstaan”, denkt hij. „Maar ook na de geboorte kan een overprikkelende omgeving het verergeren.” Dankzij zijn eigen inzichten begrijpt hij nu veel beter wat er gebeurde boven op die bergtop in de nacht. „De sneeuw was de druppel. Maar het kwam ook doordat de dag heel chaotisch was. We vertrokken niet op de afgesproken tijd. We waren een jas vergeten. We konden geen restaurant vinden om te eten, en toen we er eindelijk een gevonden hadden, serveerden ze niet het eten dat hij graag wilde. Dus alles was al misgegaan in zijn ogen. Dat bouwt op, en ineens sta je boven op een berg ’s nachts en krijgt hij een meltdown. Ik ben eigenlijk heel verlegen. Dat zou je misschien niet zeggen „Als je dat begrijpt, kun je dat volledig voorkomen. We snappen nu beter hoe we met Kai moeten omgaan. Voor hem is de wereld veel lawaaieriger, veel kleurrijker, krasseriger, onvoorspelbaarder, het is een enge wereld voor hem. Dus wij dempen die nu voor hem. Het heeft in mijn wetenschappelijke carrière te lang geduurd om tot dit punt te komen. Als ik dit had geweten toen hij vijf jaar was, dan had ik een groot verschil kunnen maken.” Markram herkent veel van Kai in zichzelf. „Ik wil ook dat dingen stipt op tijd beginnen. Als ik iets besloten heb te doen is het allesomvattend. En ik ben eigenlijk heel verlegen. Dat zou je misschien niet zeggen, voor het Human Brain Project heb ik dat opzij gezet.” Of het opgroeien in de Kalahari, met zijn wijdse sterrenhemel, zijn prachtige natuur, en zijn voorspelbare dagritme ervoor heeft gezorgd dat hij zich stabieler ontwikkelde? „Dat is een hypothese, het zou zeker kunnen.” Autisme is en blijft een ontwikkelingsstoornis. „Maar als we de verschillen kunnen waarderen en begrijpen dat wij ons moeten aanpassen, dan zal dat veel constructiever zijn”, denkt Markram. „Wij zeggen dat mensen met autisme geen empathie hebben. Terwijl wij zelf geen empathie hebben. Voor hen.”